Лечение рака прямой кишки является актуальной проблемой современной онкологии. В некоторых случаях рак прямой кишки требует комбинированного лечения, то есть сочетания хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов, выбор этапности и объема которого зависит от стадии заболевания.
Лучевая терапия в основном проводится на предоперационном этапе, в случаях значительного локорегионарного (местного) распространении опухоли, с целью уменьшения её размеров и повышения радикальности предстоящей операции.
Лучевая терапия рака прямой кишки проводится при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.
При локализации опухоли в верхнеампулярном и/или ректосигмоидном отделе прямой кишки лучевая терапия не проводится.
Химиотерапия может проводиться как на предоперационном этапе, с целью уменьшения размеров первичной опухоли, уменьшения размеров имеющихся метастазов, так и в послеоперационном периоде, в тех случаях, когда при исследовании материала, удаленного во время операции обнаруживаются лимфатические узлы с метастазами опухоли (регионарные метастазы). Другим основанием для назначения химиотерапии является наличие отдаленных метастазов.
- Но в любом случае, операция является основным этапом лечения.
- В нашем стационаре проводится комбинированное лечение злокачественных опухолей прямой кишки. Оно включает в себя:
- 1. Оперативное лечение:
- традиционные (открытые) оперативные вмешательства
- Лапароскопические операции
- Роботассистированные операции (при помощи робота Da Vinci).
2. Химиотерапевтическое лечение:
- Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия
- Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия
Операция выбора
Принципиальными факторами, влияющими на выбор объема оперативного вмешательства, является соблюдение двух обязательных условий:
- обеспечение максимального радикализма операции, то есть удаление раковой опухоли вместе с зонами и путями регионарного метастазирования в едином фасциальном (эмбриональном) футляре
- и стремление хирурга обеспечить максимальную физиологичность выполняемой операции.
- Кроме того, выбор характера и объема оперативного вмешательства (в первую очередь органосохраняющего) зависит от степени местного распространения опухолевого процесса и уровня локализации опухоли в прямой кишке.
- В нашем стационаре используется следующая классификация локализации раковой опухоли:
Уровни локализации рака прямой кишки
|
|
С учетом перечисленных факторов все операции на прямой кишке можно разделить на две группы – с сохранением и без сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки.
В последние годы, прежде всего благодаря развитию медицинского инструментария, появлению специальных сшивающих аппаратов количество органосохраняющих операций неуклонно растет.
Лечение рака ректосигмоидного, верхне- и среднеампулярного отделов
При раке ректосигмоидного, верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки операцией выбора является внутрибрюшная (передняя) резекция прямой кишки.
Смысл операции заключается в удалении (резекции) части прямой кишки с окружающей её жировой клетчаткой в единой фасциально-футлярной капсуле (мезоректумэктомия) ниже опухоли на 5-6 см.
| Хирургическое лечение рака прямой кишки |
| Резекция части прямой кишки |
| Хирургическое лечение рака |
| Удаление части прямой кишки |
Данный этап операции особенно важен, так как адекватность и полнота его выполнения является важнейшим фактором для профилактики местного рецидива (из околопрямокишечных лимфатических узлов).
Адекватная и полная лимфодиссекция с учетом основного пути лимфооттока также является очень важным фактором профилактики локорегионарных рецидивов, ассоциированных с заболеванием регионарных лимфатических узлов.
Она достигается за счет высокой перевязки нижней брыжеечной артерии у места её отхождения от брюшной аорты.
| Операция при раке прямой кишки |
| Циркулярный сшивающий аппарат |
Завершается операция формированием межкишечного анастомоза (соустья) между оставшейся частью прямой кишки и вышележащим отделом толстой кишки (чаще всего с сигмовидной кишкой). Анастомоз формируется либо с помощью ручного шва, либо с помощью специальных сшивающих аппаратов циркулярного шва. Тем самым восстанавливается непрерывность кишечной трубки.
Лечение рака нижнеампулярного отдела прямой кишки
На протяжении длительного периода времени операцией выбора с позиции соблюдения принципов онкологического радикализма при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки была брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Суть операции заключалась в удалении всей прямой кишки с окружающей её параректальной клетчаткой и вместе со сфинктерным аппаратом.
| Удаление прямой кишки при нижнеампулярной локализации | Формирование колостомы на передней брюшной стенке |
Операция завершается формированием противоестественного заднепроходного отверстия (колостомы) на передней брюшной стенке.
В настоящее время брюшно-промежностная экстирпация выполняется только при больших распространенных опухолях, которые располагаются глубоко в малом тазу и вовлекают мышцы анального сфинктера или в случае локализации опухоли на расстоянии 1-2 см от анального сфинктера.
В нашем стационаре используется более радикальная методика — «цилиндрическая» экстралеваторная брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в модификации Хольма.
Суть операции сводится к выполнению промежностного этапа вмешательства в положении больного лежа на животе, что обеспечивает более радикальное удаление опухоли при локализации ее в нижнеампулярном отделе.
Выполнение промежностного этапа в положении пациента лежа на животе дает существенные преимущества при визуализации структур таза, особенно у мужчин.
В случае расположения опухоли на расстоянии 3 см и выше от анального жома возможно выполнение сфинктеросохраняющей операции, так называемой ультранизкой передней резекции прямой кишки.
Суть операции заключается в том, что также удаляется прямая кишка вместе с окружающей параректальной клетчаткой в едином фасциальном футляре, высоко у аорты перевязывается нижняя брыжеечная артерия, а сама линия резекции прямой кишки проходит непосредственно над сфинктерным аппаратом.
Завершается операция как и при оперировании ректосигмоидного, верхне- и среднеампулярного отделов — формированием межкишечного анастомоза (соустья) между оставшейся частью прямой кишки и вышележащим отделом толстой кишки (чаще всего с сигмовидной кишкой). Анастомоз также формируется либо с помощью ручного шва, либо с помощью специальных сшивающих аппаратов, что позволяет восстановить непрерывность кишечной трубки.
Единственной особенностью этой операции является то, что её можно выполнить только лапароскопически или роботассистированно. Это связано с особенностями топографии прямой кишки, которая располагается в полости малого таза, в очень малом и узком по объему пространстве в окружении костей таза, крупных магистральных сосудов и нервных сплетений.
После операции
Раньше, при выполнении подобных операций традиционным способом, в послеоперационном периоде пациенты сталкивались с нарушением функции тазовых органов, в первую очередь у них были проблемы с мочеиспусканием.
Сейчас, благодаря использованию малотравматичных эндовидеохирургических методов (лапароскопические и роботические операции на хирургическом комплексе Da Vinci) с их высокой четкостью и детализацией мельчайших структур можно выполнять бережные нервосохраняющие операции.
Благодаря которым у больных не только не нарушается мочевыделительная функция, но и сохраняется способность получения полового удовлетворения (оргазма), что особенной важно для молодых пациентов.
| Роботоассистированное лечение рака прямой кишки |
| Робот Да Винчи. Положение ассистента. |
| Робото ассистированная операция |
| Положение оперирующего хирурга. |
По мнению большинства авторов, а также по результатам множества исследований установлено, что наиболее оптимальным местом использования роботоассистированных операций является так называемая хирургия малых пространств, к которым относится и малый таз.
В нашем стационаре выполняется весь спектр операций на прямой кишке как традиционным (открытым) методом, так и высокотехнологичными малотравматичными методами: лапароскопически и роботассистированно.
Наш стационар с его онкологическим отделением единственный в городе Санкт-Петербурге имеющий роботический комплекс DaVinci. Специалисты нашего отделения проходили стажировку в крупнейших клиниках и научных центрах США и Европы, накоплен серьезный собственный опыт выполнения такого рода операций.
Эти операции относятся к разряду высокотехнологичных, а потому дорогостоящих. Однако, благодаря наличию федеральных квот эти операции доступны всем нуждающимся в них.
Мезоректумэктомия в лечении рака прямой кишки: лапароскопическая или трансанальная?
Выполненная открытым способом тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ) сопровождается осложнениями, включающими мочеполовые расстройства, а также осложнениями при заживлении лапаротомной раны: нагноение, послеоперационная грыжа [1-5].
Причиной возникновения различных осложнений, связанных с нарушением мочевыделительной и половой функций, чаще всего является повреждение вегетативных нервных сплетений симпатической и парасимпатической систем, иннервирующих органы малого таза.
Понимание значимости функционирования этих анатомических образований способствовало разработке нервосохраняющей техники мезоректумэктомии при раке прямой кишки. Сохранение гипогастрального нерва и его сплетений не представляет большой технической сложности для хирурга, имеющего знания анатомии этой области и владеющего техникой прецизионного выделения анатомических структур.
Вместе с тем визуализация вегетативных внутренностных нервов (n. erigentes), участвующих в формировании тазовых сплетений, расположенных на переднебоковой стенке прямой кишки, чрезвычайно сложна, поскольку не находится в зоне прямой видимости хирурга. По этой же причине «труднодоступным» является нижнеампулярный отдел прямой кишки.
С начала 90-х годов прошлого века развитие миниинвазивных технологий дало возможность использовать лапароскопически ассистированные операции в хирургии рака прямой кишки.
Малая травматичность, лучшая визуализация и более прецизионная работа в анатомических слоях позволили улучшить послеоперационные результаты. Адекватность онкологического радикализма подобных вмешательств подтверждают отдаленные результаты, сопоставимые с таковыми после открытых операций [6].
Владение навыками лапароскопической хирургии вкупе с хорошей визуализацией, особенно при использовании оптики 30°, позволили снизить частоту «положительного» латерального края резекции при нижнеампулярном раке до 9% по сравнению с 22% при открытой хирургии [7].
Тем не менее высокая частота конверсий (16-33%), особенно у «неудобных» пациентов с избыточной массой тела, узким тазом и т. п., заставляет искать альтернативные способы мобилизации прямой кишки [7-9].
Необходимость выполнения минилапаротомии для извлечения препарата неизбежно ведет к риску возникновения связанных с этим осложнений. Так, инфекционные осложнения при заживлении послеоперационной раны развиваются в 2,7-12,8% наблюдений [1-3], частота образования послеоперационных грыж доcтигает 24,3% после лапароскопической резекции толстой кишки [4-5].
В последние годы наблюдается всплеск интереса к мезоректумэктомии из трансанального доступа («снизу-вверх») [10-13].
Предполагается, что трансанальная ТМЭ с помощью лучшей визуализации «сложных зон» таза и выделения прямой кишки с окружающей клетчаткой «снизу-вверх» позволит правильно идентифицировать латеральную границу резекции между висцеральной и париетальной фасциями и улучшить как функциональные результаты путем сохранения интактными вегетативных нервных сплетений таза, так и онкологические, за счет снижения частоты «положительного» латерального края. При низко расположенном раке пересечение стенки прямой кишки выполняют трансанально под непосредственным визуальным контролем, что позволяет добиться адекватной дистальной границы резекции. Другим преимуществом является возможность наложения кисетного шва на культе прямой кишки перед формированием механического степлерного анастомоза в отличие от лапароскопического доступа, при котором прямую кишку пересекают с помощью линейно-режущих степлерных аппаратов (используют обычно 2-3 устройства), что имеет как техническое (отсутствие так называемых ушек анастомоза), так и экономическое (высокая стоимость степлеров) преимущество. Трансанальное извлечение препарата прямой кишки не требует выполнения минилапаротомии и соответственно позволяет избежать связанных с ней осложнений.
Оценка потенциальных преимуществ способа трансанальной мезоректумэктомии послужила целью проведения настоящего исследования.
С октября 2013 г. в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина начато проспективное рандомизированное исследование эффективности метода трансанальной мезоректумэктомии.
В исследование включены 45 пациентов с верифицированным раком (аденокарцинома) прямой кишки в стадии Т1−4аN0−2M0, которым выполнена ТМЭ лапароскопическим или трансанальным способом.
Комплексная диагностика включала клинический осмотр и инструментальное обследование (пальцевое исследование, ректороманоскопия, колоноскопия, МРТ малого таза, УЗИ органов брюшной полости, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, КТ по показаниям).
Неоадъювантное лечение.
В зависимости от локализации и/или местной распространенности опухоли прямой кишки часть пациентов получали неоадъювантное лечение: «короткий» — суммарная очаговая доза (СОД) 25 Гр (5×5 Гр) или «длинный» — СОД 40 Гр (10×4 Гр) курс химиолучевой терапии (ХЛТ). Пациентам после «короткого» курса ХЛТ операцию выполняли в сроки 4-6 нед по окончании лечения, после «длинного» курса ХЛТ — в сроки 8-12 нед.
Хирургическое лечение. Всем пациентам выполнена ТМЭ: низкая чрезбрюшная (передняя) резекция прямой кишки с формированием аппаратного колоректального анастомоза либо брюшно-анальная резекция с формированием «ручного» колоанального анастомоза.
При ультранизком расположении опухоли прямой кишки (до 4 см от ануса) производили интерсфинктерную резекцию прямой кишки. После удаления органа с целью реконструкции прямой кишки использовали различные варианты толстокишечной пластики и формирования анастомозов.
Пациентов, которым показана брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, в исследование не включали.
Для выполнения трансанальной мезоректумэктомии использовали операционный ректоскоп производства фирмы «Karl Storz».
Лапароскопическая ТМЭ. Пневмоперитонеум обеспечивали с помощью иглы Вереша или доступа по Хассену. Устанавливали 4 порта: над или под пупком (11 мм), в правом нижнем квадранте (12 мм), на уровне пупка справа (5 мм), на уровне пупка слева (5 мм). При необходимости устанавливали дополнительный порт (5 мм) по срединной линии на 6-7 см выше пупка.
C помощью электрокоагуляционных инструментов и/или ультразвукового диссектора Harmonic выделяли и лигировали нижнюю брыжеечную артерию. Производили медиолатеральную мобилизацию левых отделов ободочной кишки. Нижнюю брыжеечную вену пересекали на уровне нижнего края поджелудочной железы. Мобилизацию селезеночного изгиба выполняли в случае, когда длины низводимой кишки было недостаточно.
ТМЭ производили, как правило, монополярным крючком cначала по задней полуокружности, затем рассекали тазовую брюшину и производили выделение прямой кишки спереди, после чего мобилизовывали боковые полуокружности до тазового дна. Кишку пересекали либо линейными степлерами (45 мм) на уровне «кишечной шеи», либо трансанально в пределах 1 см проксимальнее зубчатой линии.
Формировали колоректальный степлерный либо колоанальный «ручной» анастомозы.
Промежностный этап. На анальный канал устанавливали ретрактор (Lone Star Retractors, Lone Star Medical Products Inc., Houston, TX). После определения дистальной границы резекции просвет кишки ушивали кисетным швом. С помощью электрокоагулятора производили пересечение кишки (рис. 1 и далее).
Рис. 1. Промежностный этап операции. a — формирование кисетного шва; б — просвет прямой кишки «закрыт» кисетным швом; в — полнослойное циркулярное пересечение стенки прямой кишки.
Выполняли мобилизацию дистального отдела прямой кишки с дальнейшим выделением кишки между висцеральной и париетальной фасциями до уровня, необходимого для введения операционного ректоскопа (обычно до уровня 4-5 см от ануса).
Мобилизацию продолжали по задней полуокружности, боковым полуокружностям и передней стенке, в бессосудистом пространстве, согласно принципам ТМЭ, до достижения тазовой брюшины.
С накоплением опыта стало очевидно, что наиболее сложной является мобилизация боковых полуокружностей, в связи с чем мы изменили последовательность этапов.
После мобилизации задней полуокружности прямой кишки осуществляли ее выделение по передней полуокружности, что увеличивало мобильность этой кишки.
Затем путем тракции последней в противоположную боковую сторону идентифицировали внутренностные нервы, что позволяло определить плоскость в межфасциальном пространстве и сохранить интактными n. erigentes. По завершении мобилизации тазовую брюшину вскрывали по передней полуокружности. Завершающее «соединение» с брюшной полостью осуществляли при ассистенции абдоминальной бригады хирургов (рис. 2).
Рис. 2. Мобилизация дистального отдела прямой кишки. а — мобилизация в межфасциальном пространстве по задней полуокружности; б — мобилизация в межфасциальном пространстве по боковой полуокружности; в — вскрытие тазовой брюшины по передней полуокружности.
Абдоминальный (лапароскопический) этап. C помощью электрокоагуляционных инструментов и/или ультразвукового диссектора Harmonic выделяли и лигировали нижние брыжеечные сосуды. Выполняли мобилизацию левых отделов ободочной кишки.
После трансанальной мобилизации прямой кишки препарат извлекали через анус. У пациентов с висцеральным типом ожирения препарат прямой кишки извлекали через минилапаротомный разрез в проекции превентивной илеостомы.
Левые отделы ободочной кишки низводили и операцию завершали формированием колоанального анастомоза.
При формировании механического степлерного анастомоза проксимальную культю ободочной кишки низводили через анальный канал, накладывали кисетный шов и инсталлировали головку циркулярного сшивающего аппарата, на штоке затягивали кисетный шов. Проксимальную культю вновь погружали в полость малого таза.
После этого кисетным швом по границе резекции закрывали просвет культи прямой кишки и с помощью циркулярного сшивающего аппарата формировали колоректальный анастомоз (рис. 3). На этапе освоения техники мы выполняли этапы операции (трансанальный и абдоминальный) последовательно, в дальнейшем — синхронно.
Рис. 3. Абдоминальный этап операции. а — извлечение препарата через анус; б — формирование «кисетного» шва на культе прямой кишки; в — формирование аппаратного анастомоза.
Патоморфологическое исследование препарата удаленной прямой кишки с опухолью проводил один патологоанатом в соответствии со стандартизированной методикой, предложенной P. Quirke и соавт. [14].
Основными характеристиками являлись качество ТМЭ, определение дистальной и латеральной границ резекции, глубина прорастания опухоли, степень лечебного патоморфоза (при неоадъювантном лечении), количество лимфатических узлов мезоректума и наличие их опухолевого поражения.
Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, США).
Трансанальная тотальная мезоректумэктомия (ТА-ТМЭ) с лапароскопической ассистенцией выполнена 22 пациентам, лапароскопически ассистированная тотальная мезоректумэктомия (Лап-ТМЭ) — 23. Распределение больных в зависимости от пола, возраста, стадии заболевания и индекса массы тела (ИМТ) представлено в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов Примечание. * — одному пациенту был проведен курс пролонгированной ХЛТ (СОД 60 Гр).
Группы были сопоставимы по полу, возрасту больных и ИМТ. По стадиям (символы Т и N), определяемым клинически на основании результатов комплексного обследования (cTN), пациенты были также сопоставимы в обеих группах. Медиана расстояния нижнего полюса опухоли до анального края составила 6,5 см в основной группе против 7 см в контрольной.
Неоадъювантное лечение получили 87% (19 из 22) пациентов основной группы и 48% (11 из 23) пациентов контрольной группы (p0,05),оценивали по шкале Clavien-Dindo.
Осложнения I степени, к которым относят любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических и радиологических вмешательств, отмечены у 3 (14%) пациентов основной группы (нагноение троакарной раны, расположенной в непосредственной близости от илеостомы — 1, ятрогенное повреждение мочевого пузыря при выполнении симультанной экстирпации матки, потребовавшее длительной катетеризации, — 1; парез верхних отделов ЖКТ — 1) и у 2 (9%) пациентов контрольной группы (несостоятельность колоректального аппаратного анастомоза у пациента, которому была выполнена конверсия в открытую операцию; парез ЖКТ — 1).
Осложнения II степени (требующие применения препаратов, отличных от используемых при осложнениях I степени) развились в 14% (3 из 22) наблюдений основной группы (атония мочевого пузыря, потребовавшая электромиостимуляции и медикаментозной терапии, — 3) и в 9% (2 из 23) наблюдений контрольной группы (гипертермия и лейкоцитоз, потребовавшие назначения антибактериальной терапии, — 1, динамическая кишечная непроходимость, требовавшая назначения препарата из группы ингибиторов холинэстеразы, — 1).
Осложнения III степени (требующие выполнения хирургических, эндоскопических или радиологических вмешательств) отмечались в контрольной группе в 4% (1 из 23) наблюдений (серома пресакрального пространства — пунктирована под контролем УЗИ).
Из осложнений IV степени (включающих жизнеугрожающие состояния, требующие интенсивного лечения в реанимационном отделении) следует отметить несостоятельность колоанального анастомоза, осложненную перитонитом и потребовавшую выполнения лапаротомии, санации, дренирования брюшной полости, двуствольной трансверзостомии у 1 (4%) больного контрольной группы (см. табл. 3).
У одной больной основной группы возникло позднее осложнение — краевой некроз низведенной кишки, по-видимому обусловленный трофическими нарушениями на фоне длительно существующего инсулинзависимого сахарного диабета).
Длительность пребывания в стационаре после операции составила 8 койко-дней (медиана) в обеих группах.
ТМЭ является стандартом лечения рака прямой кишки. Ее качество, а именно наличие или отсутствие «положительного» латерального края — один из наиболее важных прогностических факторов развития рецидивов рака [15].
Внедрение технологий ТМЭ улучшило отдаленные результаты не только в рамках проспективных исследований, но и в масштабах национальных регистров отдельных стран [16].
Преимущества лапароскопических вмешательств в раннем послеоперационном периоде со схожими отдаленными результатами по сравнению с открытой хирургией при колоректальном раке, продемонстрированные во многих рандомизированных исследованиях, позволили имплементировать малоинвазивный подход в хирургическое лечение рака прямой кишки [17].
Вместе с тем лапароскопические колоректальные вмешательства требуют определенных навыков хирурга, по мере совершенствования которых снижается частота конверсий. С позиций современных предикторов конверсии лапароскопической хирургии в открытую наибольшие риски представляют операции на прямой кишке у мужчин с избыточной массой тела и опухолью Т3−4.
Использование эндоскопической техники для выполнения «снизу-вверх» трансанальной мезоректумэктомии позволяет за счет улучшенной визуализации и сокращения рабочего расстояния до наиболее критичной зоны хирургической манипуляции — дистального отдела прямой кишки — обеспечить высокое качество ТМЭ, соблюдение адекватной дистальной границы резекции, прецизионное выделение тазовых нервов и соответственно уменьшение частоты конверсий.
S. Velthuis и соавт. [10] при трансанальной резекции прямой кишки отмечали хорошее качество мезоректумэктомии достоверно чаще, чем при традиционной лапароскопической ТМЭ (96 и 72% соответственно, р
Терапия нейроэндокринных опухолей
20.11.2015
- Заболеваемость нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы составляет приблизительно 3-5 случаев на 100 000 человек в год.
- НЭО ЖКТ и ПЖ могут развиться в любом возрасте, но чаще после 50 лет.
- При выявлении глюкогоном, гастрином, ВИПом, соматостатином метастазы в регионарные лимфоузлы определяются у 60-80% больных.
- Пятилетняя выживаемость при карциноиде составляет, в среднем, 50-67%. Лучшая медиана выживаемости бывает при локализации опухоли в прямой кишке (88%), бронхе (74%) и аппендиксе (71%).
| Тип опухоли | Секретируемые гормоны или амины | Клиническая симптоматика |
| Карциноид | Серотонин | Карциноидный синдром: приливы, диарея, бронхоспазм, гипертензия, поражение сердца. |
| Гастринома | Гастрин | Синдром Золлингера-Эллисона, тяжелые пептические язвы |
| ВИПома | Вазоинтестинальный полипептид | Тяжелая диарея («панкреатическая холера», синдром Вернера-Моррисона) |
| Инсулинома | Инсулин | Гипогликемия |
| Глюкагонома | Глюкагон | Диабет, мигрирующая некротическая эритема, раздражение и покраснение языка |
| Соматостатинома | Соматостатин | Дисфункция желчного пузыря, ЖКБ, нарушенная толерантность к глюкозе |
Одна из наиболее часто встречающихся опухолей диффузной нейроэндокринной системы!Опухоль секретирует:
- серотонин
- брадикинин
- 5-гидрокситриптофан
- простагландины
- ВИП
- гистамин
Это приводит к развитию карциноидного синдрома.
КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ
Проявления:
- приливы (63-94%). Внезапное появление глубокой красной или фиолетовой эритемы верхней части туловища, в основном лица и шеи. Сопровождается неприятным ощущением тепла, слезотечением, зудом, отеком лица и конъюнктивитом, саливацией и потоотделением, ощущением пульсации.
- диарея (68-84%)
- бронхоспазм (3-19%)
- одышка (3-19%)
- телеангиэктазии (25%)
- изменения сердца (11-53%)
- пеллагроподобный синдром с гиперкератозом и пигментацией (2-6%)
- поражение сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера)выявляется более чем у 50% больных.
Синдром обусловлен развитием фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца с поражением клапанов. Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.
КАРЦИНОИДНЫЙ КРИЗ
- Может возникать спонтанно или провоцироваться стрессами, алкоголем, некоторой пищей (например, сыром), инъекциями катехоламинов.
- Первоначальные приступы длятся 2-5 минут, а в дальнейшем их продолжительность может увеличиваться до нескольких часов.
- Кризы чаще возникают при суточной экскреции 5-ГИУК более 200 мг и провоцируются стрессами, наркозом, биопсией или операцией, химиотерапией, давая высокую летальность.
КЛАССИФИКАЦИЯ НЭО (ВОЗ, 2002 г.)
- Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (доброкачественная).
- Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома (низкой степени злокачественности).
- Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная).
- Смешанная экзокринная и эндокринная карцинома.
- Опухолевоподобное поражение.
Характеристика высокодифференцированных НЭО
- низкий пролиферативный потенциал
- способность секретировать различные биологические вещества
- низкая чувствительность к химиотерапии.
К ним относятся различные карциноиды передней, средней и задней кишки, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы.
Характеристика низкодифференцированных НЭО
- высокозлокачественные опухоли с высоким пролиферативным потенциалом
- чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.
К ним относится мелкоклеточный рак легкого и других органов.
Характеристика смешанных экзокринных и эндокринных карцином
- к ним относятся различные опухоли поджелудочной железы (кроме карциноидов)
- чувствительность к химиотерапии данных опухолей умеренная.
КЛАССИФИКАЦИЯ КАРЦИНОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ВИЛЬЯМС И САНДЛЕР, 1963)
- Верхние (2-9%) (передняя кишка): опухоли дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы. Характерна низкая секреция серотонина, повышенная – гистамина и различных гормонов, атипичное течение карциноидного синдрома, частое метастазирование в кости.
- Средние (75-87%) (средняя кишка): опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки. Гиперсекреция серотонина и других вазоактивных субстанций, карциноидный синдром.
- Нижние (1-8%) (задняя кишка): опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Карциноидный синдром не характерен, частое метастазирование в печень.
Классификация в зависимости от наличия или отсутствия карциноидного синдрома
- Гормонально-активные опухоли – характерна гиперсекреция гормонов. Клинические симптомы позволяют осуществить раннюю диагностику.
- Гормонально-неактивные опухоли(нет симптомов гиперсекреции гормонов) – до 50% нейроэндокринных опухолей. Клинически проявляются при большой опухолевой массе – на этом этапе опухоль метастазирует, а также может проявляться симптомами сдавления кишки.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
- Определение уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест – измерение экскреции 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в суточной моче. Однако данный анализ может давать ложноположительные результаты в зависимости от характера употребляемой больными пищи (цитрусовые, бананы, ананасы, киви, орехи).
- Определение уровня хромогранина А в крови (повышение уровня хромогранина А наблюдают у 87-99% больных), норма — менее 4,5 ммоль/л. Этот плазменный маркер является самым достоверным при НЭО.
- Определение уровня экскреции нейронспецифической енолазы в крови.
Инструментальная диагностика
Рентгенологические методы
- рентгенография органов грудной клетки
- рентгенография пищевода и желудка
- ирригоскопия
Эндоскопические методы
- ЭГДС
- ректороманоскопия
- колоноскопия
- бронхоскопия
Ультразвуковые методы
- УЗИ
- Ультразвуковая допплерография сосудов
- Эндосонография
- Интраоперационное УЗИ
- Лапароскопическое УЗИ
Спиральная КТ с контрастным усилением и МРТ
РАДИОИЗОТОПНАЯ ДИАГНОСТИКА
- Сцинтиграфия костей скелета
- Сцинтиграфия с Октреотидом, меченным 111In
НЭО на поверхности клеток имеют рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах.
В связи с этим в последние годы для определения локализации опухоли и метастазов используется радиоизотопный метод с меченным 111In Октреотидом. Введенный внутривенно Октреотид, 111In через 24-48 ч.
определяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.
Метод с применением Октреотида, 111In обладает чувствительностью 87%, специфичностью 75% и частотой совпадения диагнозов 87%.
Лечение
Хирургическое лечение Основной метод лечения НЭО – хирургический. Возможные варианты оперативного вмешательства определяют по локализации опухоли, наличию или отсутствию метастазов и осложнений опухолевого процесса. Однако контроль симптомов при хирургическом лечении достигается не всегда!
Немедикаментозное лечение Контроль за проявлениями карциноидного синдрома: исключение стрессов, алкоголя, соблюдение диеты.
Медикаментозное лечение
Биотерапия:
- синтетические аналоги соматостатина: раствор для инъекций Октреотид и лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия Октреотид-депо.
- интерферон-?, пролонгированная форма ИНФ-? (PEG-интерферон).
Химиотерапия:
- монохимиотерапия: стрептозоцин, доксирубицин, фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин.
- ПХТ: сочетания стрептозоцина, фторурацила и доксирубицина, цисплатина с этопозидом.
Комбинированная химиотерапия:
биотерапия + химиотерапия.
Симптоматическая терапия:
- гипотензивные препараты
- антигистаминные препараты
- диуретики
- бронходилататоры
- антидиарейные препараты.
Механизм действия ОКТРЕОТИДА-ДЕПО
- Препарат оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкоганомах в 75%, при инсулиномах в 65%.
- После применения Октреотида-депо при разных НЭО диарея прекращается у 40-60% больных.
- При ВИПомах Октреотид-депо полностью прекращает диарею в 38%случаев, еще у 38% больных значительно её уменьшает.
- Улучшает общее состояние в 75-85% случаев.
- Октреотид-депо контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкоганомах, что значительно улучшает качество жизни пациентов.
При карциноидных опухолях применение Октреотида-депо может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение Октреотида-депо приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.
При глюкагономах применение Октреотида-депо в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния.
У больных, страдающих диареей, Октреотид-депо вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении Октреотида-депо часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется.
В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-депо, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.
У больных с инсулиномами Октреотид-депо уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови.
У больных с операбельными опухолями Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде.
У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октреотид-депо уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.
Обнаружено, что применение Октреотида-депо в дозах 30 мг и выше оказывает антипролиферативный эффект, связанный с прямым цитотоксическим действием препарата на опухоль при взаимодействии с соматостатиновыми рецепторами, а также с угнетением образования сосудов, питающих опухоль.
Режим дозирования
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели. Подкожное введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
Для больных, не получавших ранее Октреотид подкожно, рекомендуется начинать лечение именно с подкожного введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут. в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес. обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели. В тех случаях, когда после 3 мес.
лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное подкожное введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес. лечения.
Октреотид-депо – препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно купирующий гормональные синдромы за счет подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями, повышая качество жизни и выживаемость больных.