Современные гемостатические средства для оперативной хирургии

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии : 23 Мар 2017 , Сердечных дел мастера , том 73, №1

Несмотря на активное развитие малоинвазивных технологий, в кардиохирургии и сегодня нельзя обойтись без больших операций, когда доступ к сердцу получают путем рассечения грудины. В этом случае хирурги сталкиваются с проблемой достаточно серьезных кровотечений. Бороться с ними непросто даже с использованием современных методов коагуляции, применение которых вызывает очаги некроза в тканях, что замедляет заживление раны. Широко используемым кровоостанавливающим средством является костный воск, который быстро и эффективно останавливает кровотечение. Но, несмотря на все свои преимущества, этот гемостатик обладает существенным недостатком: изолирующая пленка создает препятствие для образования костной мозоли и, соответственно, сращения грудины. У части таких больных подвижность грудной кости сохраняется на всю жизнь, а иногда кость приходится замещать металлическими конструкциями. Подобные последствия возникают в 4 % случаев всех кардиохирургических операций. Цифра относительно небольшая, но, учитывая, что в мире ежегодно выполняется более 1 млн операций на открытом сердце, любая новая разработка, позволяющая уменьшить риск осложнений после кардиохирургического вмешательства, имеет большое значение

Большинство кардиохирургических операций – шунтирование коронарных артерий, замена сердечных клапанов, коррекция врожденных пороков сердца и многие другие – и сегодня проводится на открытом сердце, т. е. после вскрытия грудной клетки. Открытый доступ к сердцу и магистральным кровеносным сосудам обеспечивает стернотомия – продольное рассечение грудины.

Трудность состоит в том, что костный мозг грудины хорошо снабжается кровью, а благодаря губчатому, пористому строению эта кость при повреждении начинает усиленно кровоточить. В результате за три часа операции пациент может потерять до полулитра крови.

Современные методы остановки кровотечения, такие как лазерная и радиочастотная электрокоагуляция, достаточно эффективны, хотя и не способны полностью остановить кровотечение из грудины.

Использование высоких энергий при термоэлектрокоагуляции зачастую вызывает обширные некротические повреждения мягких тканей, а продолжающееся кровотечение – гематомы, приводящие к инфекционным осложнениям.

Таким образом, как избыточное, так и недостаточное воздействие термокоагуляции провоцирует развитие послеоперационного стерномедиастинита – тяжелого инфекционного воспаления грудины и переднего средостения.

Много лет назад хирурги заметили, что для остановки и уменьшения кровотечения разрез грудной кости можно затирать воском. Сначала для этого использовали натуральный пчелиный воск из сот, потом появился синтетический воск, который сейчас производят некоторые крупные зарубежные фармацевтические компании.

Заживление костной ткани – многоэтапный процесс: сначала прорастают сосуды, потом появляется фиброзная ткань, затем – новые костные клетки-остеоциты, а на последнем этапе формируется костная мозоль. Основной недостаток воска как гемостатического средства в том, что он препятствует нормальному росту сосудов. Более того: так как воск не растворяется в воде, он очень медленно выходит из тканей, что замедляет процесс регенерации. В результате рана плохо заживает, а в некоторых случаях формируется так называемый ложный сустав грудины, и она приобретает патологическую подвижность. Это приводит к развитию воспаления и гнойным инфекциям, в том числе медиастинитам (воспалению клетчатки средостения) и остеомиелитам (воспалению костной ткани, надкостницы и костного мозга) грудины

К сожалению, при всей эффективности костного воска в качестве гемостатика его применение приводит к развитию ряда серьезных осложнений.

Воск, образующий на кости пленку, представляющую практически непроницаемый гемостатический барьер, не способен рассасываться в живых тканях: его следы могут обнаруживаться в организме до 10 лет после операции! В результате процессы прорастания капилляров и регенерация костной ткани грудины замедляются, растет вероятность развития воспаления. Все это не только увеличивает срок госпитализации и стоимость лечения, но и повышает риск возникновения такого серьезного осложнения, как медиастинит. Сейчас осложнения, связанные с развитием инфекций из-за использования воска для остановки кровотечения при рассечении грудины, встречаются у одного из пятидесяти прооперированных больных.

Какой же гемостатический материал хотели бы иметь кардиохирурги, проводящие операции на открытом сердце? Он должен быть прост в применении, эффективно останавливать кровотечение, но при этом в ближайшие дни после операции растворяться и полностью элиминироваться из тканей. И конечно, в идеальном случае он должен снижать риск развития инфекции при заживлении грудины, т. е. действовать не только комплексно, но и профилактически.

Из-за высокого риска послеоперационных осложнений в результате использования костного воска в кардиохирургической практике стали широко применять другие местные кровоостанавливающие средства, сделанные на основе коллагена, желатина, альбумина, хитозана и др. Все эти гемостатики различаются эффективностью, удобством пользования, безопасностью применения и, что немаловажно, ценой.

Одни из самых популярных кровоостанавливающих средств сейчас производят на основе окисленной целлюлозы – модифицированного полимера растительного или бактериального происхождения.

Этот материал хорош тем, что совместим с человеческими тканями; более того, он обладает эффектом биодеградации, т. е. способен рассасываться и затем выводиться из организма.

В медицинской практике окисленную целлюлозу стали использовать еще со времен Второй мировой войны, а сегодня ее широко применяют практически во всех областях хирургии, преимущественно в качестве разнообразных перевязывающих материалов.

Гемостатики на основе окисленной целлюлозы выпускают в самых разных формах: в виде ткани, волокон (ваты), порошка и т. п. Сами по себе эти препараты обладают доказанными ранозаживляющими, иммуностимулирующими, противовирусными и антибактериальными свойствами, хотя, конечно, не могут служить заменой антибиотикам, которые применяют систематически с лечебной или профилактической целью.

Наиболее известна рассасывающаяся «марля» Surgicel (США), однако и у нее есть свои противопоказания. Тем не менее высокая эффективность материалов из окисленной целлюлозы при остановке кровотечения из грудины, в том числе в сочетании с другими препаратами, показана в ряде исследований, что позволяет считать их хорошей заменой воску.

Однако до сих пор во многих кардиохирургических центрах, в том числе российских, для остановки кровотечения из грудины при операциях на открытом сердце используется воск из-за своей эффективности и дешевизны, а также из-за отсутствия «идеальной» альтернативы. В случае нашей страны ситуация усугубляется тем, что в современной России окисленную целлюлозу не производят, как и отечественные медицинские препараты на ее основе.

Такое положение дел сложилось после распада СССР. Конечно, на сегодня в мире разработано и выпускается множество современных медицинских средств из этой линейки, но их стоимость высока. Поэтому новосибирским исследователям, которые взялись создать первый российский комплексный гемостатик на основе окисленной целлюлозы, пришлось разрабатывать всю технологическую цепочку буквально «с нуля».

На все руки мастер

Проект по созданию отечественного гемостатика появился в 2012 г. благодаря тесному сотрудничеству ученых из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН и специалистов Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий Сибирского федерального биомедицинского исследовательского центра им. акад. Е. Н. Мешалкина.

Первой задачей стал выбор формы препарата, который вначале предполагалось производить в виде плетеного материала наподобие Surgicel. Однако наиболее эффективный и удобный для кардиохирургов способ нанесения гемостатика на костный разрез – втирание, поэтому в конечном счете остановились на порошке.

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии Целлюлоза – структурный углевод, синтезируемый высшими растениями, водорослями и некоторыми видами бактерий, является одним из наиболее распространенных природных биополимеров. Ее основные источники – древесина и хлопчатник. Благодаря своей высокой механической прочности, нетоксичности, биоразлагаемости и доступности целлюлоза служит основой для получения широкого спектра новых материалов для различных областей промышленности, от текстильной и пищевой до электронной и фармацевтической. Окисленная целлюлоза, содержащая карбоксильные группы (СООН), благодаря способности практически полностью рассасываться в тканях живого организма представляет особый интерес для использования в медицине. С помощью современных технологий целлюлозные материалы можно производить в различной форме (в виде микросфер, плоских листов, мембран и т. д.) и разных размеров (от микро- до нано-), что придает ей новые свойства: высокую пористость и, соответственно, большую площадь поверхности. Это открывает перспективы для использования ее в тканевой инженерии, в качестве матриц для иммобилизации биологически активных веществ и в системах адресной доставки лекарственных препаратов

Следующая идея базировалась на еще одном известном достоинстве окисленной целлюлозы – этот полимер может служить носителем различных биологически активных веществ.

К примеру, уже созданы гемостатические композиции на основе окисленной целлюлозы, в которые входят такие антибиотики широкого спектра действия, как гентамицин.

Значительную антибактериальную активность показали нанокомпозиты целлюлозы с серебром, а биоматериал на основе целлюлозы с ковалентно присоединенными молекулами диклофенака хорошо показал себя на лабораторной модели воспаления.

Новосибирские химики также решили модифицировать препарат, чтобы придать ему дополнительную профилактическую антибактериальную активность. При выборе антибиотика руководствовались информацией о наиболее «популярных» штаммах, вызывающих инфекции в кардиологии.

Оказывается, в подавляющем большинстве случаев виновником воспаления служит стафилококковая инфекция, в том числе лекарственно-устойчивые штаммы.

Самым эффективным антибиотиком в такой ситуации считается ванкомицин, который является препаратом первой линии в борьбе с инфекционными осложнениями в сердечно-сосудистой хирургии.

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии В НИОХ им. Н. Н. Ворожцова СО РАН разработан ряд методов окисления растительной целлюлозы в виде микрокристаллического порошка, марли и ваты диоксидом азота в газовой фазе и в экологически безопасном растворителе. Они предусматривают интенсификацию химических процессов под действием ультрафиолетового, микроволнового и ультразвукового излучения; жидкофазный метод получения монокарбоксицеллюлозы в виде порошка и марли с использованием микроволнового воздействия был запатентован. Содержание карбоксильных групп в полученных образцах составило около 20 %, что соответствует лучшим зарубежным аналогам. Для наработки опытных партий был сконструирован и изготовлен реактор, позволяющий поддерживать оптимальные и стабильные условия реакции.

На следующем этапе с участием к. х. н Е. И. Черняк, Н. И. Ткачевой и Е. В. Карповой был разработан способ получения устойчивого супрамолекулярного комплекса (конъюгата) антибиотика ванкомицина и окисленной целлюлозы, а также медицинского изделия на его основе.

Для получения конъюгата использовались методы гидромеханической активации исходного сырья, что способствовало разрыхлению монокарбоксицеллюлозы и повышению доступности ее функциональных химических групп. Такая обработка способствовала процессу иммобилизации антибиотика и образованию супрамолекулярного комплекса.

По данным ИК-спектроскопии, в комплексе молекулы ванкомицина связаны монокарбоксицеллюлозой посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей

Препарат, технология его получения, свойства и способ его применения запатентованы. Основная идея заключается в иммобилизации ванкомицина на окисленной целлюлозе с получением устойчивого супрамолекулярного комплекса.

К готовому порошку достаточно добавить физиологический раствор, и за несколько секунд он превращается в пластичную массу (пасту), которая хорошо удерживается на мелкопористой костной ткани грудины.

Препарат сначала действует как гемостатик, а затем начинает медленно, в течение длительного времени выделять антибиотик, работая «щитом» от инфекции.

Более того, так как структура целлюлозы в определенной степени имитирует свойства внеклеточного матрикса, препарат может оказывать стимулирующее влияние на пролиферативную функцию соединительной ткани. По сути, здесь работает тот же самый эффект, что и в тканевой инженерии при использовании так называемых скаффолд-технологий, когда клетки культивируют на трехмерных подложках-носителях.

Наконец, целлюлозный каркас можно использовать в качестве носителя самых разных лекарственных веществ, причем одновременно, что открывает перспективы создания принципиально новых полифункциональных препаратов.

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии

Новый препарат можно использовать и в нейрохирургии, и в общей хирургии для остановки кровотечений из любых паренхиматозных органов, в том числе при лечении военных ранений и травм в результате дорожно-транспортных происшествий.

Читайте также:  Научные труды по лечению полипов эндометрия

Но это дело будущего, пока же препарату требуется пройти все доклинические испытания, затем – клинические испытания на безопасность, и в заключение – клинические испытания на эффективность. Конечно, это процесс не быстрый, тем не менее кардиохирурги надеются уже через 3–5 лет получить отечественный гемостатик, который поможет решить проблему кровотечения при открытых операциях на сердце.

Литература

Таркова А. Р., Морозов С. В., Ткачева Н. И. и др. Оценка гемостатических свойств нового местного антибиотик-содержащего средства на основе окисленной целлюлозы в эксперименте // Сибирский научный медицинский журнал. 2016. Т. 36. № 6. C. 12—17.

Чернявский А. М., Григорьев И. А., Ткачева Н. И. и др. Контроль локального гемостаза с помощью препаратов окисленной целлюлозы // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2014. № 8. С. 71—75.

Чернявский А. М., Таркова А. Р., Рузматов Т. М. и др. Инфекции в кардиохирургии // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2016. № 5. С. 64—68.

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии : 23 Мар 2017 , Сердечных дел мастера , том 73, №1

Современные средства лекарственной гемостатической терапии

Кровотечение является угрожающим и наиболее опасным спутником многих ранений, повреждений и заболеваний. Где бы мы ни сталкивались с его проявлениями: в операционной, эндоскопическом кабинете, в походных условиях и в быту, от врача требуются квалифицированные и быстрые действия для его остановки и предотвращения необратимых последствий кровопотери.

Широко известна классификация кровотечений по источнику геморрагии (артериальные, венозные, капиллярные и смешанные), по направленности (внутренние и наружные) и по времени возникновения (первичные и вторичные). Первичные кровотечения возникают в момент травмы и являются непосредственными результатами ранения.

Вторичные кровотечения возникают спустя какое то время после ранения по различным причинам (расплавление тромба или аррозии стенки кровеносного сосуда гнойным раневым процессом).

По механизму возникновения в настоящее время кровотечения делят на механические (ранения и повреждения, а так же при разъедании сосуда воспалительным, опухолевым или другим патологическим процессом) и нейро-трофические. К последним относятся геморрагии возникшие в связи с нарушениями обмена при заболеваниях печени (декомпенссированные циррозы) крови (гемофилия, болезнь Верльгофа и др.

), сепсисе и некоторых инфекционных заболеваниях (группа геморрагических лихорадок и т.д.).
В ходе эволюции у позвоночных выработались защитно-приспособительные механизмы направленные на предотвращение кровопотери.

Гемостаз (haimatos — кровь, stasis — остановка) сложный процесс, который предотвращает или останавливает истечение крови из просвета сосуда, обеспечивает возникновение свертка фибрина, необходимого для репарации, и наконец, удаляет фибрин, когда нужда в этом отпадает.
Позволим себе кратко напомнить этот физиологический механизм.

В первый момент тромбоциты собираются в конгломерат, закупоривая дефект в сосудистой стенке. При этом высвобождаются активные амины (АДФ, тромбоксан А2, серотонин, фактор Willebranda), которые в свою очередь вызывают дальнейшую агглютинацию кровяных пластинок, происходит вазоконстрикция и каскадно активируются факторы свертывания крови, выпадают первые нити фибрина.

Сущность коагуляции заключается в последовательной активации свертывающих факторов, приводящей к расщеплению фибриногена и превращающего его в нерастворимый фибрин.

Механизм коагуляции запускается следующим образом: в месте повреждения происходит контакт свертывающих факторов с коллагеном поврежденного сосуда (внутренний механизм), что в купе с активацией тканевых факторов (внешний механизм) приводит к превращению протромбина в тромбин, катализирующего превращения фибриногена в фибрин.

Безусловно, помимо образования первичного тромба в адаптационной системе человека к кровопотере принимают участие следующие факторы: снижение артериального давления, повышение тонуса и спазм периферических сосудов с замедлением кровотока, остановка секреции, снижение мочеотделения.

Если кровотечение происходит не очень быстро (небольшой калибр сосуда, сдавление сосуда отечными тканями и гематомой), а компенсаторные реакции хорошо развиты, то возможна самопроизвольная его остановка.
С целью остановки кровотечение на протяжении многих веков человечество придумало бесчисленное количество способов хирургического и лекарственного гемостаза.

Так в знаменитом египетском папирусе Эберса (около 3 тысяч лет до н.э.) описывается лечение кровоточащих ран с помощью наложения повязок с ароматическими маслами, меда и склеивающими веществами. Судя по археологическим находкам, древние целители Междуречья, Индии успешно останавливали кровотечение из ран путем ушивания последних, лигирования сосудов. Во времена Клавдия Галена (II век н.э.

) и далее вплоть до конца XVIII века практиковалось прижигание ран каленым железом и кипящими маслами, наложение давящих повязок с травяными бальзамами для остановки раневых кровотечений. С 1879 года стала широко применяться тампонада йодоформной марлей, а так же гигроскопическими салфетками пропитанными адреналином и желатином. В 1911 году американским нейрохирургом Харви У.

Кушингом были предложены прогрессивные методы местного гемостаза с использованием локального гемостатического эффекта скелетной мышцы, применение серебряных сосудистых клипс и электрокоагуляция (совместно с У. Бовье). В последующем фармацевтическая промышленность предложила хирургам множество средств местного гемостатического действия, полученных из компонентов крови человека.
Напомним, что естественный гемостаз за счет механизмов свертывания крови происходит при повреждении небольших по калибру кровеносных сосудов. При патологии свертывающей системы, а так же при повреждении средних и крупных артериальных стволов, самопроизвольная остановка кровотечения может не наступить. В таком случае от врача требуются неотложные меры направленные на предотвращение невосполнимой кровопотери.

Системные гемостатические средства — группа препаратов ускоряющих коагуляцию или ингибирующих фибринолиз. К первым относятся: свежезамороженная плазма, препараты витамина К, факторы свертывания, десмопрессин. Вторую группу составляют аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, апротинин.

Свежезамороженная плазма (СЗП) — получают путем центрифугирования или автоматического плазмофереза из цельной донорской крови. Гемостатический эффект СЗП основан на высоком содержании факторов свертывания крови и их ингибиторов.

Препараты витамина К (менадиона натрия бисульфит) — повышает свертываемость крови за счет усиления выработки в печени факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (плазменный тромбопластин), X. Эффект проявляется через 16-18 часов после внутримышечного введения 2 мл водного раствора препарата. В нашей стране известен под торговыми названиями викасол, менадион.

Десмопрессин (адиуретин, минирин, эмосинт) — является синтетическим аналогом антидиуретического гормона задней доли гипофиза (АДГ, вазопрессина).

Гемостатическое действие данного препарата основано на стимуляции образования фактора Willebranda и фактора VIII.

При внутривенном введении эффект наступает в течение 20-30 минут достигая максимума через 2 часа при дозировке 0,4 мкг/кг.

Этамзилат натрий (дицинон) — действие препарата связано, по-видимому, с активирующим влиянием на формирование тромбопластина. Эффект препарата проявляется через 5-15 мин после внутривенной инъекции 250-500мг, максимальный эффект достигается через 1-2 ч после введения.

Концентрат фактора VIII (антигемофильный фактор А, Коэйт-ДВИ) — получают из донорской плазмы. Катализирует реакцию превращения протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

При внутривенном введении 40-50 МЕ/кг эффект наступает в течении 15 минут и обеспечивает повышение фактора VIII на 80-100%.

Показания к введению препарата ограничены, в основном применяется для профилактики кровотечений в предоперационном периоде у лиц страдающих гемофилией.

Криопреципитат — так же является продуктом обработки и концентрации донорской плазмы. Препарат содержит факторы свертывания крови (VIII, XIII, Willebranda, фибриноген и фибронектин) и применяется при дефиците указанных факторов, ДВС — синдроме.

Эпсилон-аминокапроновая кислота (аминокапрон, эпсикапрон) — Гемостатическое действие основано на ингибировании фибринолиза (угнетает действие плазмина).

Применяется внутривенно для остановки кровотечений при повышенной фибринолитической активности плазмы при оперативных вмешательствах на печени, поджелудочной железе, предстательной железе, легких и массивном переливании компонентов крови.

При массивных кровотечениях вводится до 100 мл 5% раствора раз в 4 часа.

Транексамовая кислота (трансамча) — ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Вводится внутривенно из расчета 10-15 мг на кг массы тела. Гемостатический эффект превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой.

Апротинин (гордокс, трасилол, контрикал, ингитрил) — так же является ингибитором фибринолиза, инактивирует протеиназы плазмы и тканей (в том числе и каллекреин). Применяемым при вторичном гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц). В нашей стране широко известен, как антиферментный препарат, использующийся при комплексном лечении панкреатитов.

Местные гемостатические средства — приемы местного гемостаза подразделяются на механические, термические и химические.

Рассмотрим подробней химические гемостатики. Из применяемых препаратов одни являются вазоконстрикторами, другие прокоагулянтами, а третьи проявляют гигроскопические свойства, что помогает «запломбировать» поврежденный сосуд. В настоящее время в медицине широко используются желатиновые пенки и пластинки, коллагеновые пленки, фибриновый клей, целлюлоза и комбинированные средства.

Желатиновые губки («Спонгостан», «Жельфоум») — имеют однородную пористую структуру, изготавливаются из высушенной очищенной желатиновой пены.

Локальный гемостатический эффект основан на активации тромбоцитов, попадающих в поры губки, формировании тромбоцитарного агрегата на ее поверхности и образовании фибринового сгустка.

Данные средства идеальны при капиллярных, паренхиматозных и венозных кровотечениях в стоматологии, малой проктологии, абдоминальной хирургии, отоларингологии и гинекологии. Полная биодеструкция губок наступает через 3-5 недель.

Коллагеновые пластинки («ТиссуФлайс», коллагеновая гемостатическая губка завода «Белкозин», «Колапол») — широко распространенные местные гемостатические средства кровоостанавливающий эффект которых основан на агрегации тромбоцитов на разветвленной сети коллагеновых волокон пластины. Применяются в общехирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, остановки кровотечения из синусов твердой мозговой оболочки и костномозговых каналов, регенерации костной ткани. Нередко комбинируются с антисептическими и препаратами и антибиотиками.

Губка гемостатическая коллагеновая состоящая из коллагена, фурацилина и борной кислоты, оказывает гемостатическое действие, стимулирует восстановление тканей, полностью рассасывается в полости или ране. Губка используется при местном гемостазе при операциях на паренхиматозных органах, после лазерной операции эрозий шейки матки; при остановке постэкстракционного альвеолярного кровотечения и носовых кровотечений; может быть использована как раневое покрытие при лечении ран, трофических язв и пролежней. Применяется в общей хирургии, гинекологии.

Фибриновый клей («Тиссукол Кит», «Берипласт») — основные компоненты клея (фибриноген, фактор XIII, тромбин) выделяются из донорской плазмы.

При нанесении на раневую поверхность происходит полимеризация клея с образованием эластичной фибриновой пленки. В ходе заживления раны образовавшийся фибриновый сверток полностью рассасывается.

Клей применяется в хирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, герметизации анастомозов, склеивания и фиксации тканей.

Препараты целлюлозы («Гемостаз», «Оксицелодекс», «Серджисел») — порошки состоящие из окисленной целлюлозы, полиглюкина и воды. Готовятся непосредственно перед применением и используются в качестве гемостатического пломбировочного материала в стоматологии, а так же при пункционных транскутанных биопсиях паренхиматозных органов.

Комбинированные препараты — одним из самых надежных и применяемых в практике комбинированных локальных гемостатических средств является «ТахоКомб».

Препарат состоит из коллагеновой пластины, покрытой сухими фибриногеном, тромбином и апротенином (ингибитор фибринолиза).

После контакта с раневой кровоточащей поверхностью факторы свертывания растворяются и создают прочные связи между коллагеном и раневой поверхностью, одновременно тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а апротенин тормозит фибринолиз.

Читайте также:  Удаление матки при миоме, аденомиозе - гистерэктомия

Полная биодегенерация пластины происходит в организме в течении 3-6 недель. Используется в качестве местного гемостатика в общехирургической практике при кровотечениях из паренхиматозных органов, при операциях аорто-коронарного шунтирования (гемостаз в местах проколов) и других оперативных пособиях.

Необходимо так же упомянуть о местном действии некоторых системных вазоконстрикторов, таких как адреналин (эпинефрин), но в настоящее время применение их ограничено стоматологией, отоларингологией и эндоскопической практикой при кровоточивости слизистых оболочек и гастродуоденальных язв.
В заключении хочется подчеркнуть, что все многообразие местных и системных гемостатических средств не заменяет хирургического гемостаза при кровотечениях из крупных венозных и артериальных стволов. Совершенствование методов остановки кровотечения и появление новых лекарственных гемостатиков позволяет надежно и эффективно бороться с кровопотерей, что в условиях современного дефицита компонентов крови является социальной и экономической необходимостью.

  • Литературы:

1. Диагностика и лечение ранений / Под редакцией Ю.Г.Шапошникова. М.: Медицина, 1984.- 340 с.
2. Кузнецов Н.А. Современные технологии лечения острой кровопотери // Consilium medicum.- 2003.- № 6.- С.347-357.
3. Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала — современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. Монографический обзор. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева, РАМН., 1998.- 138 c.
4. Раны и раневая инфекция / Под ред. М.И.Кузина, Б.М.Костюченок. М: Медицина, 1990.- 592 c.
5. Arand A.G., Sawaya R. Intraoperative chemical hemostasis in neurosurgery // Neurosurgery.- 1986.- Vol.18, №2.- P.223-233.
6. Browder I.W., Litwin M.S. Use of absorbable collagen for hemostasis in general surgical patients // Am. Surg.- 1986.- Vol.52, №9.- P.492-494.
7. DeLustro F., Dasch J., Keefe J., Ellingsworth L. Immune responses to allogeneic and xenogeneic implants of collagen and collagen derivatives // Clin. Orthop.- 1990.- Vol.260.- P.263-279.
8. Evans B.E. Local hemostatic agents // NY State. Dent. J.- 1977.- Vol.47, №4.- 109-114. 9. Evans B.E. Local hemostatic agents (and techniques) // Scand. J. Haematol.- 1984.- Vol.33, Ssuppl.40.- P.417.
10. Haemostasis and Thrombosis / Eds. A.L.Bloom, D.P.Thomas. London: Churchill Livingstone, 1987.- P.614-615.
11. Light R.E. Hemostasis in Neurosurgery // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.414-434.
12. Light R.E., Prentice H.Z. Surgical investigation of a new absorbable sponge derived from gelatin for use in hemostasis // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.435-455.
13. Lindstrom P.A. Complications from the use of absorbable hemostatic sponges // AMA Arch. Surg.- 1956.- Vol.73.- P.133-141.
14. Principles of Surgery / Ed. by S.I.Schwartz / 7th Edition.- New York: McGraw-Hill, 1999.- P.92-93. 15. Pupka A., Chudoba P., Barc P. et al. Intraoperative hemostasis during kidney transplantation and the use collagen mesh dressing covered by fibrin glue (TachoComb) // Polim. Med.- 2003.- Vol.33, №3.- P.27-32.
16. Rosand J., Eckman M.H., Knudsen K.A. et al. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage // Аrch. Intern. Med.- 2004.- Vol.164, №8.- P.880-884.
17. Tsurutani H., Ohkuma H., Suzuki S . Effects of thrombin inhibitor on thrombin-related signal transduction and cerebral vasospasm in the rabbit subarachnoid hemorrhage model // Stroke.- 2003.- Vol.34, №6.- P.1497-1500.

Современные гемостатические средства для оперативной хирургии Современные гемостатические средства для оперативной хирургии Современные гемостатические средства для оперативной хирургии

Современные гемостатические материалы в хирургии

Стенограмма лекции

  • XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
  • Общая продолжительность: 20:01
  • 00:00
  • Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

— Мы приступаем к новой секции – секции хирургической. Лекция в этой секции будет единственной: «Современные гемостатические материалы в хирургии». Шрайнер Игорь Владимирович. Пожалуйста.

Игорь Владимирович Шрайнер:

— Необходимость достижения адекватного гемостаза во время операции – это необходимость, с которой сталкивается хирург с момента начала операции до самого конца. В принципе, и в первые сутки раннего послеоперационного периода.

В современной хирургии растет количество оперативных вмешательств на органах, которые могут вызвать активное кровотечение (операции на сердце, сосудах, паренхиматозных органах, печени, поджелудочной, почках). Применение традиционных методов гемостаза (механический, термический гемостаз) могут приводить не только к недостижению гемостаза, но и к развитию серьезных осложнений.

На смену им приходят новые приемы местного гемостаза: химический и биологический гемостаз.

Какие же нужно выработать требования к новым гемостатическим средствам местного действия? Это аппликационные средства.

  • Вызывать в минимальный срок (лучше всего до двух минут) полное прекращение капиллярного и паренхиматозного кровотечения.
  • Обладать высокой адгезивностью.
  • Плотно прилегать к раневой поверхности.
  • Предотвращать возобновление кровотечения.
  • Не оказывать раздражающего действия на окружающие ткани, нежелательного действия на организм продуктов распада данного гемостатического средства.
  • Не влиять на функцию гемостаза в общем кровотоке.
  • Быть удобным в применении: равномерно и одномоментно закрывать раневую поверхность. Легко сниматься с раневой поверхности при отсутствии ее резорбции.

01:58

Можно выделить несколько механизмов химического гемостаза.

Гигроскопический. Механизм довольно понятный: за счет активного впитывания гемостатическим материалом воды и низкомолекулярных веществ в области дефекта сосудов возникает повышенная концентрация факторов свертывания, форменных элементов, что способствует достижению гемостаза.

  1. Адгезивный эффект – это повышенная способность фиксировать на себе форменные элементы крови, а также белки-прокоагулянты на своей поверхности.
  2. Вазоконстрикторный механизм понятен сам по себе.
  3. Участие факторов коагуляции – то есть достижение биологического гемостаза.
  4. Многие средства гемостаза имеют чаще всего смешанный характер.

Современные гемостатики – довольно широкий спектр препаратов. Современными их можно назвать условно, потому что это чаще всего препараты, которые начали использовать для этого в последние годы, хотя известны они сами по себе давно. Это факторы свертывания: тромбин, фибрин и синтетические клея.

К традиционным гемостатическим средствам можно отнести материалы на основе желатина, целлюлозы и коллагена. Существуют несколько дополнительных видов гемостатиков. Это альгинаты и воск.

Как мы видим, гемостатики имеют широкий спектр воздействия на каскад свертывания и могут воздействовать на все его этапы. Это позволяет достигать адекватного гемостаза почти в любых ситуациях при комбинированном использовании этих средств.

Наиболее известным и давно используемым традиционным гемостатическим средством является коллаген. Являясь структурным белком организма, он первым встает при кровотечении на пути крови и форменных элементов. Контактирует с ними в субэндотелиальном слое, вызывая их адгезию, дегрануляцию тромбоцитов. Действует прокоагулянтно.

Данный механизм был перенесен и на применение коллагена как местного гемостатика. Кроме того, при использовании губки данный материал может вызывать и гемостаз за счет гигроскопического эффекта.

Данные гемостатические материалы производятся из дермы крупного рогатого скота.

Существуют различные формы выпуска коллагена, которые позволяют активно использовать его в различных ситуациях: от растворов и порошков до губок и паст.

Часто имеются комбинации коллагена с различными веществами. Это могут быть как антибактериальные вещества, так и гемостатические (позволяющие усилить эффективность коллагеновых препаратов в 4-5 раз).

Это тромбин, фибрин, о чем я скажу позже.

Коллаген эффективен при капиллярном кровотечении из мягких тканей. Использовать его без каких-либо дополнительных комбинаций на паренхиматозном, венозном кровотечении неэффективно. Именно в этой группе кровотечений он эффективен по сравнению с тампонированием марлей (физическим методом гемостаза). Позволяет достичь остановки кровотечения в 1,5-2, иногда 3 раза быстрее.

05:57

Оксана Драпкина: Игорь Владимирович, в какой форме должен быть коллаген? Это губка? Что она из себя представляет? Или есть разные формы?

Игорь Шрайнер: Как я уже говорил, существуют различные формы препаратов. Наиболее распространенная – это все-таки губка за счет дополнительного гигроскопического эффекта.

Оксана Драпкина: Губка, наверное, не очень удобна? Она же не рассасывается?

Игорь Шрайнер: Во-первых, сам по себе коллаген плохо поддается рассасыванию и способствует в дальнейшем формированию плотных рубцовых изменений в области его наложения.

Во-вторых, сама по себе губка не всегда помогает остановить кровотечение, потому что форма раны, глубина раны бывает разной. Это трудно сделать с губкой. Более эффективным в этой ситуации является или использование каких-то жидких форм других препаратов (с коллагеном это невозможно)…

  • Оксана Драпкина: Или порошок.
  • Игорь Шрайнер: Да, или порошковые материалы.
  • 06:52

Оксана Драпкина: В хирургии это, в принципе, большая проблема? Проблема остановки кровотечения – это вообще проблема в хирургической практике?

Игорь Шрайнер: Это проблема при больших и серьезных операциях, чаще всего сопровождающихся кровотечением. Онкологические операции, операции на печени. Не всегда достичь просто какой-то коагуляции. Прошиванием, перевязыванием сосудов достичь гемостаз невозможно. Конечно же, эти материалы активно используются.

  1. Оксана Драпкина: Извините, что прервала.
  2. Игорь Шрайнер: Я думаю, сейчас любая крупная онкологическая операция требует дополнительного использования…
  3. Оксана Драпкина: Гемостатических препаратов.

Игорь Шрайнер: Да. Это значительно снижает риск проблем послеоперационного периода (кровотечений) и, соответственно, риск осложнения.

Следующим традиционным гемостатическим средством можно назвать желатин. Механизм его действия не до конца ясен. Скорее всего, из возможных механизмов выделяют чаще всего повреждение самих тромбоцитов при контакте с желатином и высвобождение факторов свертывания. Также при использовании формы «губка» возможен гигроскопический эффект.

Основным положительным моментом в использовании желатина является возможность его полной деградации в течение 4-6 недель.

Он также эффективен при капиллярном кровотечении в мягких тканях. Часто по своей эффективности или сопоставим, а в некоторых случаях и превосходит производные коллагена. Эффективность использования желатина усиливается в комбинации с другими гемостатическими средствами.

08:27

Как гемостатическое средство активно используется окисленная регенерированная целлюлоза. Механизм действия ее достаточно разнообразен. Она как адсорбирует и фиксирует на себе факторы свертывания и тромбоциты, так и за счет низкого РН целлюлозы вызывает вазоконстрикцию в зоне ее наложения.

Чаще всего она используется в виде тканевых пластинок. Это удобная форма, потому что она более мягкая в отличие от губки и позволяет поместить ее на ране любой конфигурации.

Полностью распадается через 1-3 недели. Однако в связи с риском возникновения гранулем в этой области во многих рекомендациях говорится о необходимости ее удаления после достижения гемостаза.

Это достаточно эффективное гемостатическое средство. Оно превосходит эффективность коллагена и желатина. Помогает достигать гемостаз не только при капиллярном и паренхиматозном кровотечении, но и при венозном и артериальном. Используется на операциях, сопровождающихся выраженным кровотечением (матки, костей, после резекции печени, почек).

Также длительно используемым средством является комбинация альбумина и глутаральдегида. Механизм его действия связан с образованием связей между альбумином и раневой поверхностью (механическое закрытие дефекта сосудов). Именно это механическое воздействие позволяет достигать гемостаза в независимости от коагуляционного статуса пациента.

Часто применяется в сердечно-сосудистой хирургии при кровотечениях из сосудистых анастомозов в месте пункций, когда у пациентов возможно использование препаратов ацетилсалициловой кислоты, гепарина, и где нужно именно механическое закрытие дефектов.

Читайте также:  Лейомиома пищевода

Также к гемостатическим средствам, используемым интраоперационно, можно отнести тромбин. Используется как тромбин бычий, так и рекомбинантный тромбин человека. Оба показывают высокий гемостатический эффект, хотя тромбин бычий вызывает высокий иммунный ответ и выработку антител. Это ограничивает его повторное использование.

Хочется заметить, что наиболее большое количество случаев описанных осложнений при использовании местных гемостатиков связано с местным использованием тромбина. Его попадание в кровоток вызывает серьезные коагулопатии.

Как комбинация: тромбин и желатин. Это эффективная и широко используемая комбинация, где матрица желатина и тромбиновое покрытие. Эффективно снижает кровопотерю после резекций печени. Активно используется в сосудистых операциях. Эффективность именно этой комбинации доказана в рандомизированных, контролируемых исследованиях, где она доказанно снижала объем кровопотери и объем гемотрансфузии.

11:38

Наиболее сейчас обсуждаемый, используемый материал – это фибриновый клей. Механизм понятен. Это непосредственно образование фибринового сгустка в месте нанесения препарата.

Для достижения гемостаза и его продления комбинируется с антифибринолитическими препаратами: транексамовая кислота, апротинин.

Для фибринового клея возможна контролированная регуляция скорости образования фибринового сгустка за счет разных концентраций тромбина в этой смеси.

Другим комбинированным препаратом является комбинация коллагена и фибриногена. Это чаще всего коллагеновая губка с покрытием из фибриногена. Превосходит по эффективности большинство вышеназванных препаратов.

При резекциях печени это можно назвать эталонным препаратом гемостаза. Его изучали во многих рандомизированных исследованиях после резекции печени, где была доказана его эффективность. Все остальное, что используется в этой области, именно сравнивается с эффективностью этих препаратов.

Синтетические клея – понятно: механическая герметизация сосудов (дефектов в них). Это как цианоакрилатные клея, так и полимеры полиэтиленгликоля.

Немножко хочется сказать о местном применении системных препаратов. Это часто используется в нашей практике.

Остановить кровотечение данные препараты не могут, однако исследования показали, что при рутинном плановом использовании этих препаратов в таких сопровождающихся большой кровопотерей операциях, как эндопротезирование суставов, сердечно-сосудистая хирургия, применение транексамовой кислоты, апротинина значимо позволяет снизить кровопотерю и объем дальнейшей гемотрансфузии.

13:40

Из современных препаратов, которые выходят на арену местных гемостатических терапий, хочется отметить появляющееся большое количество сообщений и исследований с новыми препаратами полисахаридами по своей структуре. Это хитин и его производное – хитозан.

Вызывая активный адгезивный эффект за счет ионного взаимодействия между положительным зарядом полимера и отрицательным зарядом клеточной мембраны эритроцита, они обеспечивают формирование сгустка в области дефекта сосуда.

Как положительный момент также выявляется, что их действие в связи с механизмом не связано с классическими путями свертывания. Это помогает хирургам использовать их у пациентов с нарушениями свертываемости и дисфункцией тромбоцитов.

Эти препараты более эффективны, чем окисленная целлюлоза. Соответственно, более эффективны, чем такие традиционные препараты, как желатин, коллаген. Имеют сопоставимую эффективность с препаратом «Тахокомб» (препаратом коллагена и фибриногена). Даже выше его эффективность в компрометированных группах – то есть, в экспериментальных, у гепаризинированных животных.

Возможно создание микрокристаллической сыпучей формы препаратов, позволяющих останавливать кровотечение в сложных местах пункций сосудов.

Не только сами препараты модернизируются, но и их формы и механизмы.

Кроме непосредственно адгезивного эффекта, создаются препараты, которые за счет своей физической структуры (это препараты микропористой полисахаридной гемосферы) адсорбируют воду, низкомолекулярные вещества, концентрируя на своей поверхности белковые факторы свертываемости, тромбоциты, другие форменные элементы крови, тем самым усиливая механизм свертывания.

Именно порошковая форма выпуска позволяет покрывать эти препаратом глубокие и сложные поверхности.

16:00

Появляются единичные сообщения о новых возможностях гемостатической терапии. Это дозированное высвобождение гемостатических препаратов: создание гемостатического материала с внедренными в него микросферами, в которых находится либо тромбин, либо окисленная регенерированная целлюлоза. Они не сразу проявляют свой гемостатический эффект, а по мере разрушения материала.

Достаточно зарекомендовавший себя подход: создание комбинированных препаратов, действующих на различные этапы гемостатического каскада. Одним из таких препаратов, производимых у нас в стране, является препарат «Альгигемостат». Это гемостатическое средство местного действия, выпускаемое в виде порошка.

В его состав входят альгинаты кальция, эпсилон-аминокапроновая кислота, экстракт коры дуба, хлоргексидин.

Альгинат кальция – это хорошо зарекомендовавший себя как раноочищающее, ранозаживляющее средство препарат. Именно во время использования его как ранозаживляющего средства отмечен его выраженный гемостатический эффект.

Кроме того, кальциевая соль альгината позволяет поддерживать высокую концентрацию кальция в зоне кровотечения. Этот препарат эффективен при капиллярных кровотечениях из мягких тканей.

Дополнительные компоненты «Альгигемостата» позволяют усилить эффект альгината кальция. Это эпсилон-аминокапроновая кислота, которая, являясь ингибитором фибринолиза, препятствует разрушению образовавшегося фибринового сгустка.

Экстракт коры дуба вызывает частичную коагуляцию белков плазмы, тем самым также стимулируя гемостатический каскад. Добавление хлоргексидина – антибактериального препарата – препятствует дальнейшему инфицированию области наложения гемостатического средства.

Это немаловажно при остановке кровотечения из глубоких ран, где невозможно адекватное удаление элементов инфицирования.

18:17

Можно назвать такие показания к применению «Альгигемостата».

  • Остановка капиллярных кровотечений в мягких тканях в широкой практике (хирургической, гинекологической, урологической и травматологической).
  • Гемостаз и, в связи с возможностями альгинатов, заживление открытых раневых поверхностей.
  • Гемостаз послеоперационных ран с антибактериальным эффектом, позволяющим избежать дальнейшего нагноения ран.

Преимуществом «Альгигемостата» по сравнению с другими гемостатическими средствами можно назвать комбинированное воздействие на различные этапы гемостатического каскада.

Кроме того, форма его выпуска, как я уже указывал раньше для других препаратов – порошковая. Это позволяет увеличить адгезивные свойства гемостатика, препятствовать его смыванию кровью или экссудатом в дальнейшем в течение раневого процесса, позволяет наносить препарат на раневые поверхности любой конфигурации.

Также в отличие от препаратов в виде губки или пластинки позволяет дополнительно наносить препарат при неэффективности той дозы, которую мы уже применили. Все это позволяет эффективно останавливать кровотечения и достигать необходимого гемостаза.

В заключение хотел бы сказать, что, несмотря на такой большой спектр препаратов, все равно их использование является дополнительным к другим механическим методам гемостаза и не является панацеей от кровотечений. Сначала надо попытаться достичь механический гемостаз, а уже потом применять гемостатические средства.

Спасибо.

Гемостатические препараты: история появления и современные гемостатики — блог компании Аврорамед

Как и когда используют гемостатики

Запросить КП Консультация

Не одно столетие известны лекарственные травы, обладающие кровоостанавливающим действием. Пастушья сумка, тысячелистник, листья крапивы использовались древними лекарями в качестве гемостатиков.

Давно известны кровоостанавливающие действия настойки горца перечного, отвара коры калины обыкновенной, листьев подорожника. С испокон веков к открытой ране прикладывали сухой мох. Но травы проблему почти не решали, смертность от кровопотери оставалась высокой.

Требовались более действенные средства, а дело продвигалось не быстро.

Только в 1883 г научные исследования привели французского биолога G. Hayem к открытию тромбоцита. В 1890 г была доказана роль кальция в свертывании крови.

В 1916 г был открыт, а в 1918 — описан гепарин — вещество, препятствующее коагуляции крови. В 1931 г канадский ветеринар случайно открыл варфарин — антикоагулянт непрямого действия.

Основной физиологический антикоагулянт — протеин С — открыт и описан в 1976 г. Когда враг выявлен, с ним легче бороться. Последовательное открытие и описание действия трех антикоагулянтов позволило ученым начать разработку новых гемостатических средств.

С конца 60-х годов прошлого века постепенно началось производство эффективных кровоостанавливающих препаратов. Сегодня медицина располагает широким разнообразием современных гемостатиков.

Виды гемостатиков

Кровоостанавливающие средства делят на средства резорбтивного и местного действия. Гемостатический эффект кровоостанавливающих средств

  • резорбтивного действия наступает при введении препаратов данной группы в кровь, а
  • местного действия — при их непосредственном контакте с кровоточащими тканями.

По влиянию на механизм гемостаза среди кровоостанавливающих средств обеих групп выделяют специфические и неспецифические средства.

Специфические средства имеют в составе свертывающие компоненты крови или вещества, напрямую влияющие на свертывание. К специфическим препаратам резорбтивного действия относится плазма, обогащенная тромбоцитами, эритропоэтин, стимулирующий образование эритроцитов и др.

Неспецифические средства оказывают на систему свертывания крови непрямое влияние — адреналин (или эпинефрин) местно, сужающий сосуды, перекись водорода.

В зависимости от характера кровотечения, особенностей пациента и расположения раны на теле в качестве местных гемостатиков в современной медицине применяют:

  1. синтетический или фибриновый клей (герметик);
  2. средства на основе желатина;
  3. окисленную восстановленную целлюлозу.

Современные средства остановки крови

Применение высоко-результативных гемостатиков во многих областях медицины:

  • сокращают время проведения различных операций;
  • уменьшают требующееся количество донорской крови;
  • обеспечивают проведение сложных лечебных и операционных процедур.

Гемостатический порошок Starsil Hemostat (Старсил гемостат) не требует подготовки перед применением, используется немедленно после вскрытия упаковки при операциях или ранениях.

Попадая на рану, мелкие частички препарата быстро впитывают в себя воду, входящую в состав крови, образуя гель.

Новое вещество закупоривает поврежденные сосуды и таким образом задерживает или останавливает кровотечение.

Серия гемостатиков Surgicel (Серджисел) изготавливается из окисленной восстановленной целлюлозы, взятой из природы. Выпускается в виде:

  • многослойного пористого материала, принимающего любую форму — фибрилляр;
  • ткани плотного плетения, позволяющей прошивать и оборачивать кровоточащие органы — нью-нит;
  • тонкой сеточки для малоинвазивных операций.

Все продукты Surgicel стерильны, не требуют приготовления, обладают бактерицидным эффектом, рассасываются за 7-14 дней.

Spongostan (Спонгостан) — рассасывающиеся гемостатические губки и пудра на основе желатина — применяются в мировой хирургической практике более 60 лет. Востребованность обеспечивается:

  • быстрым приготовлением;
  • гемостазом до 2 мин;
  • 3-4 недельным рассасыванием;
  • биологической инертностью;
  • широким спектром применения — ортопедия, травматология, челюстно-лицевая хирургия, детская хирургия, нейрохирургия на черепе и позвоночнике.

Surgiflo (Серджифло) — стерильная пенообразная матрица из свиного желатина с тромбином:

  • время приготовления — 30 сек;
  • время использования — 24 ч;
  • время гемостаза — меньше 4-х минут;
  • адаптируется и плотно прилегает ко всем типам поверхностей за счет текучей формы;
  • возможно нанесение в труднодоступные кровоточащие места с помощью аппликатора.

Применяется в гинекологии, урологии, ЛОР-хирургии, сердечно-сосудистой, общей и нейрохирургиях.

Фибриновый клей Evicel (Ивисел) применяется как дополнительный способ гемостаза (в случае недостаточности стандартных средств) и герметизации сосудистого шва.

Смешивание действующих компонентов — фибриногена и тромбина — происходит с помощью специального аппликаторного устройства непосредственно перед раной. Образующийся сгусток мгновенно закупоривает открытый кровяной сосуд и образует прозрачную эластичную пленку.

Применяется в нейро-, кардио-, сосудистой хирургии, гинекологии, урологии, общей хирургии. Evicel изготавливается только на основе человеческих компонентов.

Хирургический синтетический клей Omnex (Омнекс) — состоит из смеси двух синтетических мономеров. Тонкий слой Омнекса приклеивается к тканям, образуя прочную эластичную кровоостанавливающую пленку. Применяется при герметизации хирургических швов.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *